Hej, och välkomna till vår utbildningsserie om statistiska begrepp inom kliniska studier. Det är många begrepp och förkortningar att hålla reda på och ibland kan det vara bra med en repetition. Så det är vår förhoppning att denna utbildningsserie ska komma er till nytta. Till min hjälp har jag vår medical advisor Vicky Chatzakos, som i dag ska förklara lite närmare omkring begreppen PFS och Hazard Ratio.

Vad är PFS och varför är det så viktigt?

Ja, hej! PFS står för progressionsfri överlevnad och är den tidsperiod efter att en behandling påbörjats utan progression. Det är ett viktigt mått, då det är tiden patienten lever utan tillväxt av tumören eller tumörerna.

Vad är definitionen av PFS i onkologiska studier?

PFS är ett mått på överlevnad i studier av avancerad och metastaserad cancer och mäts från den tid man startar en behandling tills ett event eller händelse sker. I det här fallet definierat som progression eller död. PFS visas genom en s.k. Kaplan-Meier-kurva vars x-axel visar tid och y-axel procentuell progressionsfri överlevnad. Exemplet här är PFS-kurvan från treårsuppföljningen av CROWN-studien där man jämför lorlatinib med krizotinib hos patienter med avancerad, tidigare obehandlad, ALK-positiv icke-småcellig lungcancer. Kurvan visar således sannolikheten att leva utan att cancern växer vid en viss tidpunkt.

PFS kan mätas på tre olika sätt: Medianduration, d.v.s. median PFS, tidpunktsanalys som är andelen progressionsfria patienter vid specifika tidpunkter. Här ser vi de streckade linjerna vid tidpunkten 24 respektive 36 månader. Sist men inte minst Hazard Ratio -förkortad HR. Detta är för att få en så komplett bild som möjligt av skillnaderna mellan behandlingarna i en studie.

Vad innebär det när PFS är not reached, och vilka krav finns för att kunna utläsa ett PFS-värde?

Median PFS nås när hälften av patienterna i en studie har fått ett s.k. event. D.v.s. antingen progredierat eller dött. Om vid det förbestämda mättillfället är fler än 50% av patienterna som fortfarande svarar på behandlingen utan att ha progredierat har PFS inte nåtts. Det är fallet man ser i CROWN-studien, där PFS ännu inte nåtts efter en mediantid på 36,7 månaders behandling i lorlatinib-armen.

Vad är Hazard Ratio och hur använder man det kliniskt?

HR är ett mått för risk att en händelse inträffar som beräknas för varje tidsintervall av PFS-kurvan. Om vi bryter ner HR - Hazard hänvisar till en händelse, i det här fallet progression eller död, som kommer att hända och ratio är förhållandet mellan de två olika behandlingarna vi jämför. D.v.s. risken att en händelse händer i den ena gruppen jämfört med risken att det händer i den andra gruppen. Riskfrekvensen - Hazard Rate – behöver inte vara konstant under hela uppföljningen. Men det antas däremot att förhållandet mellan riskfrekvensen är konstant under studieperioden och är ungefär lika för varje tidsintervall.

HR blir därför ett extra viktigt mått när median-PFS inte är nådd då man får en statistisk uppfattning om skillnaden mellan behandlingarna.

Hur tolkar man ett värde på Hazard Ratio?

Om HR inklusive konfidensintervallet är mindre än 1 betyder det att man har minskad risk för progression i den jämförande behandlingsarmen som är lorlatinib i det här fallet. Detta på grund av att för att räkna ut HR delar man risken för progression i lorlatinib-gruppen med risken i krizotinib-gruppen. I CROWN-studiens treårsuppföljning hade 49 av 149 patienter en händelse i lorlatinib-armen och 92 av 147 i krizotinib-armen. HR var 0,27 med 95 % konfidensintervall mellan 0,18 och 0,39 vilket betyder att man har 73% minskad risk att progrediera i lorlatinib-armen jämfört med krizotinib-armen. Detta är i linje med den tidigare utläsningen som skedde vid 18-månadersuppföljningen.

Vi hoppas att ni tycker att genomgången har varit bra och att det har kommit er till nytta.

Vill ni veta mer om statistiska begrepp så hittar ni bl.a. vårt avsnitt om ORR -Overall Response Rate- på våra hemsidor: www.pfizerplay.se alternativt www.pfizerpro.se.

Ha det gott! Hej då.

Hej. Det här med statistik är ju inte det enklaste. Det finns många parametrar och förkortningar att hålla reda på. Vi har därför bestämt oss för att dyka lite djupare ner i våra kliniska studier och titta lite närmare på de siffror och resultat som finns. Vad står de för? Vilken betydelse har de i praktiken? Och framför allt - vad gör de för skillnad i din kliniska vardag? 

Detta är den första filmen i en serie om statistiska parametrar som är vanliga i onkologiska studier. Jag har bjudit in vår kollega,medical advisor Vicky Chatzakos för att höra med henne om ORR och vad som ingår i det begreppet. 

Så min första fråga blir: 

Vad står ORR för? 

ORR står på engelska för Objective Response Rate objektiv tumörrespons eller responsfrekvens på svenska. Det är en viktig parameter för att visa effektiviteten av en behandling i onkologi. 

Vad innebär det, rent kliniskt, att man har en viss procent i ORR? 

ORR är värdefull för beslutsfattandet i klinisk praxis och ett viktigt utfallsmått i kliniska studier. Svarskriterierna har utvecklats av Världshälsoorganisationen och kallas RECIST som står för Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Det är fördefinierade, anatomiska svarskriterier för solida tumörer baserade på den visuella bedömningen av tumörens storlek i morfologiska bilder från datortomografi eller magnetröntgen.  

ORR mäts i andelen patienter med signifikant minskning av tumörbördan som kliniskt är konkreta bevis på att behandlingen fungerar. 

Kan ORR delas in i olika kategorier? 

Ja. RECIST svarskriterier indelas i komplett respons, partiell respons stabil sjukdom och progressiv sjukdom. I ORR inkluderas komplett respons och partiell respons och är summan av dessa två andelar. 

Här är ett exempel från CROWN-studien en pågående multinationell, randomiserad fas 3-studie av lorlatinib monoterapi jämfört med krizotinib monoterapi hos patienter med avancerad tidigare obehandlad ALK-positiv icke-småcellig lungcancer.  

Vi ser här resultat i intrakraniell ORR, utvärderade av en oberoende kommitté. Patienterna hade mätbara och icke mätbara hjärnmetastaser vid baslinjen det vill säga vid start av studien. Av 38 patienter i lorlatinib-armen var det 66 % som fick en objektiv tumörrespons i hjärnan, varav 5 % var partiella responser och 61 % var kompletta responser. Jämfört med de 40 patienterna i krizotinib-armen där den intrakraniella tumörresponsen var 20 %. Lika stor andel partiella responser som i lorlatinib-armen men med kompletta responser på 15 %.  

I den här grafen ser ni intrakraniella ORR-resultat från 30 patienter som hade minst en mätbar hjärnmetastas vid baslinjen. Bland de 17 patienterna i lorlatinib-armen uppnådde 82 % en intrakraniell respons varav hela 71 % var kompletta responser jämfört med 23 % i krizotinib-armen där 8 % var kompletta. 

Vad intressant att fördelningen mellan andelen patienter som hade partiell respektive komplett respons skiljde sig så pass mycket åt i CROWN-studien. Vad innebär komplett respons? 

Komplett respons innebär ett fullständigt svar. För att uppnå det ska tumören eller tumörerna ha krympt helt och hållet det vill säga inga kliniska tecken på sjukdom. 

Vad räknas som partiell respons? 

Partiellt svar innebär en minskning av tumören eller summan av tumörernas diametrar på minst 30 % från baslinjen. 

Ingår "stable" och "progressive disease" i ORR? 

Nej, stabil sjukdom och progressiv sjukdom ingår inte i ORR. ORR än andelen patienter som uppnått komplett respons och partiell respons. Däremot är ORR tillsammans med stabil sjukdom frekvensen för klinisk nytta över tid internationellt kallat "clinical benefit rate", CBR. ORR, men även CBR, är kliniska bevis på att en behandling har effekt.  

Jag hoppas att detta har tillfört något och är till nytta för dig i din kliniska vardag. Vill du veta mer kring våra nyheter om CROWN-studien eller våra läkemedel, hitta webinar eller tipsa en kollega om att prenumerera på våra nyhetsbrev så hittar du allting enkelt på våra sidor www.pfizerpro.se respektive www.pfizerplay.se 

Tack för att du lyssnat.