Dosering och biverkningshantering av LORVIQUA (lorlatinib)¹

Hyperlipidemi

Hyperlipidemi kan i de flesta fall hanteras med lipidsänkande läkemedelsbehandling, utan behov av att avbryta behandlingen eller att sänka dosen av LORVIQUA.

• Så snart som hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi observeras ska patienten sättas in på lipidsänkande behandling, det vill säga till exempel en statin.
• Pravastatin eller rosuvastatin ska övervägas i första hand eftersom de inte interagerar med de specifika cytokrom P450-enzymerna, vars katalytiska aktivitet kan påverkas av LORVIQUA.

Lindrig/måttlig hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi

• Initiera eller modifiera lipidsänkande behandling.
• Fortsätt med samma dos LORVIQUA.

Svår hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi

• Introduktion av lipidsänkande behandling
  ELLER
  ökad dos av existerande lipidsänkande behandling 
  ELLER
  ändra till en ny lipidsänkande behandling.
• Fortsätt med samma dos LORVIQUA.

Livshotande hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi

• Introduktion av lipidsänkande behandling
  ELLER 
  ökad dos av existerande lipidsänkande behandling
  ELLER 
  ändra till en ny lipidsänkande behandling.
• Avbryt LORVIQUA tills återhämtning till måttlig eller lindrig svårighetsgrad.
• Utmana igen med samma LORVIQUA-dos medan lipidsänkande behandling maximeras i enlighet med respektive förskrivningsinformation.
• Om svår hyperkolesterolemi och/eller hyperlipidemi inträffar igen trots maximal lipidsänkande behandling, minska LORVIQUA med 1 dossteg.

Textversion av video

De vanligaste rapporterade biverkningarna med LORVIQUA var hyperkolesterolemi samt hypertriglyceridemi. Dessa biverkningar kan hanteras med lipidsänkande läkemedel men i vissa fall kan även dosjustering samt uppehåll i behandling behövas. På grund av dessa biverkningar rekommenderas att patientens serumkolesterol och triglycerider monitoreras. Detta före insättande av LORVIQUA samt två, fyra och åtta veckor efter insättande av LORVIQUA och regelbundet därefter.

CNS-påverkan^1,2

De flesta CNS-biverkningarna var lindriga, övergående och återgick till det normala efter dosuppehåll och/eller dosjustering.

Om patienten redan har en existerande affektiv störning eller kognitiv sjukdom är det viktigt att övervaka eventuella förändringar i patientens humör eller kognition.

• Överväg att göra avbrott med LORVIQUA om någon CNS-påverkan av grad 1 utvecklas. När patienten återhämtat sig till baslinje kan LORVIQUA sättas in på nytt med samma dos eller en lägre dos om det behövs.
• Ta del av videon nedan för information om hur CNS-biverkningar av grad 2-4 kan hanteras

Textversion av video

Vid behandling med LORVIQUA kan CNS-biverkningar uppstå. Majoriteten av studiepatienterna utvecklade en lindrig grad av CNS-påverkan. Men vid biverkan av grad 2 eller 3 ska man göra uppehåll i behandlingen tills toxiciteten är grad 1 eller lägre. Återuppta sedan behandlingen minskad med ett dossteg. Däremot, vid biverkan av grad 4, ska LORVIQUA sättas ut permanent. De vanligaste CNS-biverkningarna som rapporterades var kognitiv påverkan, till exempel försämrat minne, humörpåverkan, såsom irritabilitet, samt påverkan på tal och psykotiska effekter. Dessa biverkningar var i allmänhet övergående och spontant reversibla när uppehåll gjordes i doseringen och/eller dosen sänktes. Det är viktigt att informera patienten om att försiktighet ska iakttas vid framförande av fordon eller maskiner eftersom CNS-påverkan är möjlig.

Ödem¹

• Att sänka salt i kosten och öka mängden motion kan övervägas för låggradigt ödem. 
• Överväg tillägg av en diuretika som exempelvis furosemid. Spironolakton kan läggas till om gensvaret på furosemid är otillräckligt.

Utveckling av ödem i nedre extremitet:

• Pröva ben i högläge och kompressionsstrumpor.
• Vid förbättring, fortsätt med LORVIQUA i samma dos.
• Vid utebliven förbättring, initiera diuretika, exempelvis furosemid.
• Vid förbättring med diuretika, fortsätt med LORVIQUA i samma dos.
• Vid utebliven förbättring med diuretika, överväg att lägga till spironolakton. Följ allmän vägledning för dosjustering.

Perifer neuropati¹

Om perifer neuropati förvärras eller utvecklas efter att ha påbörjat LORVIQUA med dosen 100 mg en gång dagligen kan modifikation av dosen göras efter eget godtycke med hjälp av den allmänna vägledningen för dosjustering i avsnittet "ÖVRIGA BIVERKNINGAR" nedan. 

• Tillägg av vitamin B1 och B6 kan vara fördelaktigt. 
• Överväg behandling med ett neuropatiskt smärtstillande medel. 
• Om perifer neuropati förekommer samtidigt som perifert ödem (i synnerhet i de övre extremiteterna) kan behandling med diuretika förbättra både ödemet och symtomen för perifer neuropati.

Gastrointestinala effekter^1,2

Dosjusteringar kan i sällsynta fall krävas för gastrointestinala biverkningar.

• Allmän vägledning om dosjustering enligt avsnittet "ÖVRIGA BIVERKNINGAR" kan följas i svårare fall.
• Förstoppning och diarré kan vanligtvis hanteras med sedvanlig medicinsk behandling.

AV-block och andra EKG-fynd^1,2

För patienter med redan existerande PR-förlängning ska EKG-övervakning genomföras under behandlingen. 

Första gradens AV-block (PR > 200 msek)

Symtomatiskt AV-block

• Avbryt LORVIQUA.
• Undersök elektrolytbalans eller samtidig medicinering som kan förlänga PR-intervall.
• Övervaka EKG-symtom noga.
• Om symtomen återgår till det normala, återuppta samma dos eller minska dosen med LORVIQUA med 25 mg.

Asymtomatiskt AV-block

• Fortsätt med LORVIQUA med samma dos.
• Undersök elektrolytbalans eller samtidig medicinering som kan förlänga PR-intervall.
• Övervaka EKG/symtom noga.

Andra gradens AV-block

Symtomatisk

• Avbryt LORVIQUA.
• Undersök elektrolytbalans eller samtidig medicinering som kan förlänga PR-intervall.
• Remittera för hjärtobservation och övervakning.
• Överväg pacemaker om symtomatiskt AV-block kvarstår.
• Om symtomen återgår till det normala och AV-blocket av andra graden återgår till det normala, minska dosen med LORVIQUA med 25 mg.
• Om patienter slår tillbaka till asymtomatiskt AV-block av första graden, minska dosen med LORVIQUA med 25 mg.

Asymtomatisk

• Avbryt LORVIQUA.
• Undersök elektrolytbalans eller samtidig medicinering som kan förlänga PR-intervall.
• Övervaka EKG/symtom noga.
• Om påföljande EKG inte visar något andra gradens AV-block, återuppta samma dos eller minska LORVIQUA med 25 mg.

Komplett AV-block

• Avbryt LORVIQUA.
• Undersök elektrolytbalans eller samtidig medicinering som kan förlänga PR-intervall.
• Remittera för hjärtobservation och övervakning. 
• Tillfällig pacing kan vara indicerat för symtomatiskt AV-block.
•  Om AV-blocket inte återgår till det normala kan insättning av pacemaker övervägas.

Om pacemaker sätt in, återuppta LORVIQUA med full dos.
Om pacemaker inte sätts in, återuppta LORVIQUA med en dos minskad med 25 mg endast när symtom återgår till det normala OCH PR-intervall är < 200 msek.

Textversion av video

Förlängt PR-intervall och AV-block har rapporterats hos patienter som får LORVIQUA. AV-block förekom hos 1 % av patienterna. Beroende på graden av AV-block kan man dosjustera med LORVIQUA. Kontrollera EKG innan LORVIQUA sätts in och därefter en gång i månaden, särskilt hos patienter med tillstånd som predisponerar för kliniskt signifikanta hjärtbiverkningar. I broschyren "LORVIQUA - praktisk vägledning för hälso- och sjukvårdspersonal" som går att beställa på pfizerpro.se finns ett lättöverskådligt flödesschema på hur man ska agera vid AV-block beroende på grad och symptom.

Interstitiell lungsjukdom (ILD)^1,2

Alla patienter som uppvisar nya eller förvärrade andningssymtom som påvisar ILD/pneumonit (till exempel dyspné, hosta och feber) ska omgående utvärderas för ILD/pneumonit.

Vill du veta hur man kan hantera ILD/pneumonit under behandling med LORVIQUA? Ta del av videon nedan.

Textversion av video

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit, är en biverkan som kan uppstå med LORVIQUA. Beroende på svårighetsgraden ska LORVIQUA avbrytas tillfälligt och/eller permanent. Vid grad 1- och 2-biverkan ska uppehåll göras tills symptomen återgår till det normala. Sedan kan behandlingen återupptas, minskat med ett dossteg. Under uppehållet kan man även överväga initiering av kortikosteroider. Vid biverkan av grad 3 och 4 ska behandlingen med LORVIQUA avbrytas permanent. Patienter som får förvärrade andningssymptom, vilket tyder på interstitiell lungsjukdom/pneumonit, t.ex. dyspné, hosta eller feber, ska utredas omgående.

Förhöjt lipas^1,2

• Vid förhöjt lipas av grad ≥3 ska allmän dosjustering enligt avsnittet "Övriga biverkningar" tillämpas.

Textversion av video
Biverkningar såsom förhöjt lipas och/eller amylas har förekommit med LORVIQUA och kan hanteras med dosuppehåll och dosjusteringar. Det som bör göras är att monitorera patientens lipas och amylas före insättande av LORVIQUA samt regelbundet därefter när det är kliniskt indicerat.

Hypertoni

Blodtrycket ska kontrolleras före insättning av LORVIQUA, och sedan två veckor efter initiering av behandlingen och därefter minst en gång i månaden under behandling med LORVIQUA.

Vid hypertoni av grad 3 och 4 rekommenderas aktiv hantering av behandlingen med LORVIQUA. Definitionen av grad 3 är SBT högre än eller lika med 160 mm Hg eller DBT högre än eller lika med 100 mm Hg; medicinsk intervention indicerad; mer än ett blodtryckssänkande läkemedel eller mer intensiv behandling än tidigare indicerat. Grad 4 innebär livshotande följder och omedelbar intervention är indicerad. Ta del av videon för information om hur du hanterar hypertoni av grad 3 eller 4 under behandling med LORVIQUA.

Grad 3

Definieras som SBT högre än eller lika med 160 mmHg eller DBT högre än eller lika med 100 mmHg; medicinsk intervention indicerad; mer än ett blodtryckssänkande läkemedel eller mer intensiv behandling än tidigare indicerat:

Grad 4

Livshotande följder, omedelbar intervention indicerad:

Textversion av video

Hypertoni har rapporterats hos patienter som får LORVIQUA. Majoriteten av fallen var lindriga eller måttliga. Beroende på svårighetsgraden rekommenderas olika åtgärder.  

Vid grad 3 rekommenderas uppehåll av Lorviqua tills hypertonin återgått till grad 1, och därefter kan behandlingen återupptas med samma dos. Om hypertoni av grad 3 återkommer eller vid hypertoni av grad 4, gör ett uppehåll med behandlingen och återuppta sedan behandlingen med sänkt dos.  

Lorviqua ska sättas ut permanent om hypertoni av grad 4 återkommer eller om det inte går att uppnå adekvat kontroll av hypertonin med optimal medicinsk behandling.

Hyperglykemi

I videon nedan går vi igenom hur man hanterar eventuell uppkommen hyperglykemi vid behandling med LORVIQUA.

Textversion av video

Vid hyperglykemi av grad 3 eller 4 rekommenderas uppehåll av LORVIQUA tills hyperglykemin är adekvat kontrollerad, och därefter kan behandlingen återupptas med sänkt dos. Om det inte går att uppnå tillräcklig hyperglykemisk kontroll trots optimal medicinsk behandling så ska LORVIQUA sättas ut permanent.

Inför initiering av LORVIQUA ska fastande serumglukos bedömas, och därefter kontrolleras regelbundet enligt nationella riktlinjer.

Övriga biverkningar^1,2

Textversion av video

För övriga biverkningar som inte har nämnts i denna film finns det några generella rekommendationer för justering av LORVIQUA-dosen. Har ni en patient som visar biverkan eller biverkningar vid grad 1 och 2, överväg enligt kliniskt bedömning att antingen avstå från dosjustering eller minska med ett dossteg. Har ni en patient som visar biverkan eller biverkningar över grad 3, gör uppehåll med LORVIQUA tills biverkan eller biverkningarna går ner till grad 2 eller lägre. Återuppta därefter LORVIQUA med ett dossteg minskat.

Inför insättning av LORVIQUA¹

Inför att en patient sätts in på LORVIQUA rekommenderas nedanstående undersökningar:

• Serumkolesterol
• Triglycerider
• Lipas
• Amylas
• EKG
• Kroppsvikt
• LVEF (hos patienter med kardiella riskfaktorer)
• Fråga om patientens psykiatriska anamnes och kognitiva funktion (tal)
• Blodtryck
• Fastande serumglukos

Rekommenderad monitorering:

• Serumkolesterol och triglycerider vid 2, 4 och 8 veckor efter insättning och därefter regelbundet
• Lipas och amylas ska övervakas regelbundet och när det är kliniskt indicerat
• EKG varje månad, i synnerhet om det föreligger existerande kardiella riskfaktorer
• Regelbunden kardiell övervakning, inklusive LVEF, hos patienter med kardiella riskfaktorer
• Kontroll av blodtrycket två veckor efter initiering av LORVIQUA och därefter minst en gång i månaden under behandlingen
• Fastande serumglukos ska kontrolleras regelbundet enligt rådande nationella riktlinjer

Textversion av video

Inför behandlingen med LORVIQUA samt under behandlingen rekommenderas följande undersökningar:

•     Serumkolesterol och triglycerider vid två, fyra och åtta veckor efter insättning och därefter regelbundet.
•     Lipas och amylas ska övervakas regelbundet och när det är kliniskt indicerat.
•     Ett EKG varje månad rekommenderas i synnerhet om det föreligger existerande kardiella riskfaktorer.
•     Kontroll av kroppsvikt
•     Regelbunden kardiell övervakning inklusive LVEF hos patienter med kardiella riskfaktorer.
•     Kontroll av blodtrycket två veckor efter insättning av LORVIQUA och därefter minst en gång i månaden
•     Fastande serumglukos ska kontrolleras regelbundet enligt rådande nationella riktlinjer

Biverkningar

Nedan redovisas behandlingsrelaterade biverkningar som förekom hos ≥20% av patienterna från LORVIQUAs registreringsstudie (n=327) och från fas 3-studien CROWN (n=149). ^1,3

De flesta av biverkningarna var lindriga eller måttliga och går att hanterna med dosreduktioner, dosuppehåll eller stödjande läkemedelsbehandling. Ödem och perifer neuropati var de vanligaste orsakerna till dosreducering. De biverkningar som oftast rapporterats är hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, ödem, perifer neuropati, viktökning, kognitiva effekter, trötthet, artralgi, diarré och effekter på sinnesstämningen.

Cirka 3 % av patienterna avslutade sin behandling på grund av biverkningar.

Kontraindikationer

LORVIQUA är kontraindicerat vid samtidig användning av starka CYP3A4/5-inducerare, samt vid överkänslighet mot lorlatinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 i produktresumén.  

Varningar och försiktighet

• Hyperlipidemi

Serumkolesterol och triglycerider ska övervakas innan LORVIQUA sätts in, samt 2, 4 och 8 veckor efter insättning och därefter regelbundet. 

• CNS-påverkan

Dosjustering eller utsättning kan krävas för patienter med CNS-påverkan. 

• Atrioventrikulärt block (AV-block)

Elektrokardiografi (EKG) ska övervakas innan insättning och därefter varje månad, i synnerhet hos patienter som har predisponerande tillstånd för kardiella händelser. 

• Nedsatt vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF)

Hos patienter med kardiella riskfaktorer ska hjärtövervakning, inklusive bedömning av LVEF vid baslinjen samt under behandling, övervägas. 

• Förhöjt amylas och lipas

Patienter ska övervakas med avseende på förhöjt lipas och amylas innan insättning av LORVIQUA och därefter regelbundet. 

• Interstitiell lungsjukdom (ILD)/Pneumonit

Patienter som uppvisar förvärrade andningssymtom som tyder på ILD/pneumonit ska omgående utvärderas för ILD/pneumonit. 

• Hypertoni

Hypertoni har rapporterats hos patienter som får LORVIQUA.

• Hyperglykemi

Hyperglykemi har förekommit hos patienter som får LORVIQUA.
 

• Graviditet och fertilitet

Manlig fertilitet kan påverkas under behandling med LORVIQUA. Män bör söka råd om effektiva fertilitetsbevarande åtgärder innan behandling. Det är okänt om LORVIQUA påverkar kvinnlig fertilitet.

Under behandling med LORVIQUA, och under minst 14 veckor efter den sista dosen, måste manliga patienter med kvinnlig fertil partner använda effektiva preventivmedel, inklusive kondom, och manliga patienter med gravid partner måste använda kondom.

Fertila kvinnor ska tillrådas att undvika att bli gravida under tiden de får LORVIQUA. En mycket effektiv icke hormonell preventivmedelsmetod krävs för kvinnliga patienter under behandling med LORVIQUA, eftersom LORVIQUA kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva. Om det är omöjligt att undvika en hormonell preventivmetod måste kondom användas i kombination med den hormonella metoden. Användning av effektivt preventivmedel måste fortsätta under minst 21 dagar efter avslutad behandling. 

• Amning

Det är okänt om LORVIQUA och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för nyfödda barn/spädbarn kan inte uteslutas.

LORVIQUA ska inte användas under amning. Amning ska avbrytas under behandling med LORVIQUA och i 7 dagar efter den sista dosen. 

• Laktosintolerans

Detta läkemedel innehåller laktos som ett hjälpämne.  Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption ska inte ta detta läkemedel. 

• Natrium i kosten

LORVIQUA innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 25 mg eller 100 mg tablett. Patienter som står på en saltfattig kost ska informeras om att denna produkt är i huvudsak ”natriumfri”.

Särskilda populationer

I videon tas beaktningar med hänsyn till följande patientpopulationer upp:

• Nedsatt njurfunktion

• Äldre patienter

• Nedsatt leverfunktion

Textversion av video

Gällande fertilitet och amning så ska kvinnor informeras om att graviditet ska undvikas under tiden du behandlas med LORVIQUA. Det innebär att en mycket effektiv icke-hormonell preventivmetod måste användas under behandlingen och i minst 35 dagar efter att behandlingen är slutförd. LORVIQUA ska heller inte användas under amning. Det innebär att amning ska avbrytas under behandlingen och i sju dagar efter sista dosen. Vad gäller män så måste manliga patienter med kvinnliga fertila partners använda effektiva preventivmedel under behandling och i minst 14 veckor efter den sista dosen. Manliga patienter med gravid partner måste använda kondom.

Tittar vi vidare på särskilda patientgrupper kan vi se att för patienter äldre än 65 år kan inga dosrekommendationer ges. Detta på grund av begränsad data för denna population. För patienter med nedsatt njurfunktion samt nedsatt leverfunktion behövs inte dosjustering vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion samt lätt nedsatt leverfunktion. En minskad dos av LORVIQUA rekommenderas till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion till exempel en startdos på 75 mg tagen peroralt en gång dagligen. På grund av begränsade data rekommenderas LORVIQUA inte till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion.

Viktiga läkemedelsinteraktioner

CYP3A4/5-inducerare

• Plasmakoncentrationen av LORVIQUA kan reduceras vid samtidig användning av starka CYP3A4/5-inducerare.
• Ökning av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) har observerats vid samtidig användning av LORVIQUA och starka CYP3A4/5-inducerare.
• Samtidig användning av LORVIQUA med starka CYP3A4/5-inducerare (t.ex. rifampin) är kontraindicerat.
• Exempel på CYP3A4/5-inducerare: 
  • rifampicin
  • enzalutamid
  • fenytoin
  • karbamazapin
  • mitotan
  • johannesört

CYP3A4/5-hämmare

• Samtidig användning av starka CYP3A4/5-hämmare kan öka plasmakoncentrationen av LORVIQUA. 
• Exempel på starka CYP3A4/5-hämmare:
  • itrakonazol
  • vorikonazol
  • boceprevir
  • ketokonazol
  • paritaprevir i kombination med ritonavir och ombitasvir och/eller dasabuvir
  • ritonavir
  • kobicistat
  • posakonazol
  • troleandomycin
  • ritonavir i kombination med elvitegravir, indinavir, lopinavir eller tipranavir
• Ett alternativt samtidigt läkemedel med mindre potential att hämma CYP3A4/5 ska övervägas.
• Om en stark CYP3A4/5-hämmare måste ges samtidigt ska startdosen av LORVIQUA minskas från 100 mg en gång dagligen till 75 mg en gång dagligen.
• Grapefrukt och grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationen av LORVIQUA och ska undvikas.

CYP3A4/5-substrat

• LORVIQUA är en tidsberoende hämmare och en inducerare till CYP3A4/5 – dess nettoeffekt in vivo är induktion.
• Samtidig användning av LORVIQUA och CYP3A4/5-substrat med snävt terapeutiskt index ska undvikas eftersom koncentrationen av dessa läkemedel kan sänkas av LORVIQUA.
• Exempel på CYP3A4/5-substrat med snäva terapeutiska index, som ska undvikas:
  • alfentanil
  • dihydroergotamin
  • fentanyl
  • ciklosporin 
  • ergotamin
  • pimozid
  • kinidin
  • sirolimus
  • takrolimus
  • midazolam
  • hormonella preventivmedel