BOSULIF® (bosutinib) 

Hej, jag heter Anders Bergsten och ansvarar för Pfizers läkemedel inom terapiområdet hematologi. I den här filmen kommer jag att prata om läkemedlet BOSULIF (bosutinib), som används för att behandla patienter med kronisk myeloisk leukemi, KML.

Jag kommer att gå igenom läkemedlets effekt, dess biverkningar och ge tips på vad man kan göra som vårdgivare för att underlätta för patienter som tar medicinen. Men vi startar med en introduktion om vem som ska behandlas och dos. Ni kan använda er av menyn här intill för att hoppa i filmen.

BOSULIF (bosutinib) används för vuxna patienter med nydiagnostiserad Philadelphia kromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (Ph+ KML) i kronisk fas och accelererad fas eller blastfas.

Men även för patienter som tidigare behandlats med en eller flera tyrosinkinashämmare och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ.

För de patienterna som får sin behandling i första linjen är den rekommenderade dosen 400 mg en gång dagligen tillsammans med mat. För de som är resistenta eller har intolerans mot tidigare behandling är den rekommenderade dosen 500 mg en gång dagligen tillsammans med mat.

EFFEKT BOSULIF (bosutinib)

Den första tyrosinkinas hämmaren som kom till marknaden för behandling av KML var Gleevec eller Imatinib som den numera heter. Detta förändrade radikalt behandlingen av KML, och sedan dess har flera läkemedel tillkommit i arsenalen.

2013 introducerades BOSULIF (bosutinib) som en andra generationens TKI, och då för behandling av patienter som blivit refraktära eller återfallit efter tidigare behandlingar.

Sedan 2017 utökades indikationen till att omfatta även patienter i första linjen.

”BOSULIF (bosutinib) är en dubbelverkande TKI (i andra generationen) som hämmar både SRC och BCR-ABL. Jämfört med imatinib och dasatinib ger BOSULIF dock en mer begränsad hämning av c-KIT och PDGFR.”

Den kliniska effekten av BOSULIF (bosutinib) har utvärderats i ett flertal olika studier (som ligger till grund för behandlingsindikationen).

Den studie som ledde fram till indikationsgodkännandet i första linjen bar namnet BFORE. Det är en fas 3 studie där man jämförde behandling med BOSULIF (bosutinib) för vuxna patienter med KML i kronisk fas i 1:a linjen. Studien inkluderade 536 patienter med flera comorbiditeter för att i möjligaste mån efterlikna verkligheten

Patienterna randomiserades till att få antingen BOSULIF (bosutinib) 400mg eller Imatinib 400mg en gång om dagen

Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde betydande molekylär respons (MMR) vid 12 månader

Resultatet visade att de patienter som fick BOSULIF (bosutinib) hade högre grad av molekulär och cytogenetisk respons än de som fick imatinib. Detta (visade sig) redan från 3 mån och fram till 12 mån (som var den primära mätvariabeln)

MR4 och MR 4.5 över tid ser ni på denna bild, notera att analysen inte var statistiskt förberedd för att visa signifikans vid 24 månader

Långtidseffekten av BOSULIF (bosutinib) har även studerats hos patienter som var resistenta eller intoleranta mot tidigare behandling. I studien 200 deltog 546 randomiserades patienter som fick sin behandling i andra eller tredje linjen. I studien inkluderades även patienter som befann sig i akut eller blastfas

Resultatet i den här studien visar att BOSULIF (bosutinib) erbjuder möjlighet till ett varaktigt behandlingssvar för patienter som erhållit tidigare behandling. 62% av patienterna som uppnådde MCyR under studien kvarstod på sin behandling i minst fem år.

Nyligen presenterades resultatet från långtidsuppföljningen av patienterna i studien. Efter nio år stod 14% av patienterna i den första behandlingsarmen fortfarande kvar på sin behandling. Overall survivial var 74%.För patienterna i den andra armen så var det 7% som stod kvar på behandling efter nio år. Overall survival var 69%.I armen med de svårast sjuka patienterna var uppföljningen 8 år och här kvarstod 2% på behandling.Overall survival beräknades utifrån sjukdomsfas och var för patienterna i den akuta fasen 55% medan de som befann sig i blastfas hade en OS på 23%

Så som vi har sett i det här kapitlet visar BOSULIF (bosutinib) god effekt oavsett behandlingslinje. Det finns även långtidsdata som visar på att BOSULIF (bosutinib) erbjuder möjlighet till ett varaktigt behandlingssalternativ för patienter som erhållit tidigare behandling

BIVERKNINGAR BOSULIF (bosutinib)

Den förväntade livslängden för KML-patienter börjar närma sig den allmänna populationens. Ett resultat av detta är att många patienter med KML nu långtidsbehandlas med tyrosinkinas hämmare. Men detta betyder oxå att man behöver kunna erbjuda patienter med KML behandlingsalternativ som har hanterbar säkerhetsprofil och som inte med tiden försämrar patientens hjärt/kärl- och lunghälsa.

BOSULIF (bosutinib) har en hanterbar säkerhetsprofil. De flesta biverkningarna är lindriga till måttliga, är hanterbara och förbättras över tid. Som ni ser är diarre den absolut vanligaste.

Biverkningsprofilen är (som vi ser här) jämförbar mellan behandling given första eller senare linjer. Dock skiljer andelen patienter som får respektive biverkan sig åt något.

Kardiovaskulära och pulmonella komorbiditeter av betydelse för TKI-behandling är mycket vanliga hos patienter med KML på grund av medianåldern hos dessa patienter när diagnosen ställs. Kardiovaskulära komorbiditeter har även visat sig ha en negativ inverkan på den totala mortaliteten, oavsett orsak, hos patienter med KML. Så det är därför viktigt att kontinuerligt övervaka patienter med kända kardiopulmonella komorbiditeter med avseende på symtom från dessa.

I studier med BOSULIF (bosutinib) är frekvensen av kardiovaskulära och pulmonella biverkningar relativt låg. I en jämförande studie med imatinib så rapporterades kardiovaskulära biverkningar hos 3% av patienterna som fick BOSULIF (bosutinib) och hos 0,4% av patienterna som behandlades med imatinib.

Hjärtbiverkningar (oavsett grad) inträffade hos 5,2 % respektive 5,3 % och som ni kan se var den vanligaste kardiella biverkan förlängning av QT-intervallet på EKG. Inget fall var av grad ≥3.

Gastrointestinala biverkningar, framför allt diarre, men även illamående och kräkningar är mycket vanliga vid behandling med BOSULIF (bosutinib), så informera patienterna om dessa vanliga biverkningar innan behandlingen inleds.

Patienter med nyligen genomgången eller pågående kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom ska använda BOSULIF (bosutinib) med försiktighet och endast efter noggrann nytta-riskanalys, eftersom dessa patienter var exkluderade från kliniska studier.

För de som behandlas i senare linjer så är incidencen 85% medan den ligger på 70% för nydiagnosiserade. Redan 3 dagar efter behandlingsstart uppkom diarren och varade lika länge och var oftast lindrig.

Av de hematologiska biverkningarna är Trombocytopeni och Anemi de vanligast förekommande, där trombocytopeni var den näst vanligaste grad 3 biverkningen

I studier med BOSULIF (bosutinib) har transaminasstegringar observeras. De har oftast varit lätta till måttliga De inträffade tidigt under behandlingen men var sällan en anledning till att behandlingen avbröts. I studier i senare linjer var incidensen av ökning oavsett grad ytterligare något högre, dock syntes färre > grad 3.

Behandling med BOSULIF (bosutinib) kan leda till försämring av njurfunktionen hos patienter med KML, i kliniska studier har man obeserverat en sänkning av eGFR över tid.

I en studie av njurfunktionsnedsättning ökade exponeringen för BOSULIF (bosutinib) hos försökspersoner med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. Därför rekommenderas dosminskning för den här gruppen av patienter. Patienter med serumkreatinin på >1,5 x övre normalgränsen exkluderades helt från KML-studierna.

Behandling med bosutinib är förknippat med vätskeretention såsom perikardiell- och pleural vätskeutgjutning, lungödem och/eller perifert ödem

Runt 20 procent av patienterna som deltog i BFORE och 200 studierna fick lidriga till medelsvåra hudbiverkningar i form av makulopapulösa utslag

Biverkningshantering BOSULIF (bosutinib)

Jag kommer nu gå igenom hantering av biverkningar, vi startar med diarre. Före behandlingen är det viktigt att patienterna informeras om att diarré är en vanlig biverkning, särskilt under de första dagarna och veckorna med BOSULIF (bosutinib)

Diarré ska redan vid den första episoden behandlas med loperamid eller annat lämpligt läkemedel mot diarré. Kom ihåg att utesluta andra orsaker till diarré t.ex. infektion eller läkemedel som förvärrar diarré.

När det gäller diarré av grad 3/4 ska behandling med vätskeersättning fortsätta (oralt eller intravenöst) enligt kliniska indikationer och behandlingen med BOSULIF (bosutinib) ska avbrytas. Lämplig behandling mot diarré ska ges.

Behandlingen kan återupptas med 400 mg en gång dagligen när diarrén återgått till grad ≤1.

I kliniskt lämpliga fall kan ökning av BOSULIF (bosutinib)-dosen till den ursprungliga övervägas.

Uppmana patienterna att rapportera eventuella buksmärtor. Hyoscinbutylbromid (Buscopan) kan lindra magkramper

Möjliga riskfaktorer för illamående och kräkningar såsom tarmobstruktion, vestibulär dysfunktion, elektrolytobalans och eventuella samtidiga läkemedel ska bedömas och behandlas på lämpligt sätt. Patienter med illamående och kräkningar bör få stödjande behandling.

Påminn patienten om att BOSULIF (bosutinib) ska tas tillsammans med mat. Om illamående och kräkningar inte ger med sig med konservativ behandling rekommenderas ordination av antiemetika att användas vid behov. Längre tids daglig användning av antiemetika rekommenderas inte.

Undvik användning av domperidon eftersom det kan orsaka QT-förlängning och -arytmier Metoklopramid ökar tarmmotiliteten och kan förvärra diarré. Välj ett annat antiemetikum till patienter med diarré, om möjligt

Om stödjande behandling inte får bukt med illamåendet och kräkningarna kan de hanteras genom avbruten behandling och dosändring.

När biverkningen gått tillbaka kan man återuppta behandlingen med en 100 mg lägre dos som tas en gång dagligen. Om det anses kliniskt lämpligt kan en ökning till den ursprungliga dosen övervägas

Komplett blodstatus ska tas en gång i veckan under den första månaden och därefter varje månad eller på klinisk indikation.

Om patienten får påtaglig benmärgspåverkan med neutrofila under 1 och TPK under 50 ska uppehåll med BOSULIF (bosutinib) göras tills värdena åter är över dessa gränser.

Om återhämtning skett inom 2 veckor kan BOSULIF (bosutinib) återupptas i oförändrad dos i annat fall ska dosen minskas med 100 mg/dag när

behandlingen återupptas. Vid cytopeni minskas dosen med ytterligare 100 mg vid återinsatt behandling.

Vätskeretention uppträder med BOSULIF (bosutinib) och kan orsaka perikardiella- och pleural utgjutningar och centrala och perifera ödem. Övervaka och behandla därför alltid patienten enligt kliniska standardrutiner (röntgen, diuretika etc) och dosminska eller avbryt BOSULIF (bosutinib) vid behov.

Det är av största vikt att leverfunktionen undersöks innan BOSULIF (bosutinib) sätts in. BOSULIF (bosutinib) är kontraindicerat till patienter med nedsatt leverfunktion. Leverfunktionen ska kontrolleras varje månad de första 3 månaderna och på kliniska indikationer.

Hos patienter med levertransaminaser >5 x övre normalvärdet ska behandlingen med BOSULIF (bosutinib) avbrytas tills värdena återgått till ≤2,5 x övre normalvärdet (ULN). Därefter kan behandlingen återupptas med 400 mg en gång dagligen. Ökning av BOSULIF (bosutinib) till den ursprungliga dosen kan övervägas om det är kliniskt lämpligt. Om återhämtningen tar mer än 4 veckor ska utsättning av BOSULIF (bosutinib) övervägas.

Behandlingen med BOSULIF (bosutinib) ska sättas ut om patientens transaminaser stiger till ≥3 x övre normalvärdet, bilirubinvärdena är >2 x ULN och alkaliskt fosfatas <2 x ULN.

(Under hela det kliniska programmet för BOSULIF (bosutinib) inträffade detta endast hos en patient. Patienten behandlades samtidigt med letrozol för metastaserande bröstcancer. )

Njurfunktionen ska undersökas före behandlingen och följas noga under behandling. Patienter med redan försämrad njurfunktion och riskfaktorer för sämre njurfunktion ska följas extra noga. Detta gäller även vid samtidig användning av potentiellt nefrotoxiska läkemedel som diuretika, ACE-hämmare , angiotensinreceptorblockerare och NSAID

Här ser ni den rekommenderade dosen vid måttlig respektive gravt nedsatt njurfunktion.

Dosökning med 100 mg kan övervägas till patienter utan svåra eller långvariga måttliga biverkningar, som inte har uppnått adekvat hematologiskt, cytogenetiskt eller molekylärt behandlingssvar

BOSULIF (bosutinib) bör ges med försiktighet till patienter med anamnes på eller predisposition för QTc-förlängning, eller som har pågående eller nyligen genomgången kardiell sjukdom såsom exv hjärtinfarkt, hjärtsvikt och instabil angina.

Ett baslinje EKG rekommenderas innan behandling med BOSULIF (bosutinib) startar, och därefter när så är kliniskt indicerat. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste korrigeras innan BOSULIF (bosutinib) administreras och ska kontrolleras med jämna mellanrum under behandlingen.

Hudutslag som uppkommer under behandlingen kan behandlas med lokala eller systemiska steroider. .

Om ett måttligt eller svårt hudutslag utvecklas ska behandlingen med BOSULIF (bosutinib) avbrytas. När utslagen försvunnit kan BOSULIF (bosutinib) återupptas i reducerad dos (100mg) som kan ökas om det är kliniskt lämpligt.

Sammanfattningsvis så är det bra att tänka på följande innan behandlingsstart. Informera patienten om att diarré är en vanlig biverkan med BOSULIF (bosutinib) och förse patienten med antiemetika och använd det vid första tecken på en episod. Uteslut annan orsak till diarré.

Kontrollera leverfunktion innan behandlingsstart och sedan en gång i månaden i tre månader och på klinisk indikation. Kontraindikation vid nedsatt leverfunktion.

Ta fullständig blodstatus innan behandlingsstart och sedan varje vecka första månaden därefter en gång i månaden eller på klinisk indikation. Vid ihållande cytopeni – överväg vid behov att skjuta upp behandlingsstart eller justera startdosen.

Det är viktigt att njurfunktionen fastställs före behandlingsstart och noga följs under behandling med BOSULIF (bosutinib), särskilt de patienter som uppvisar riskfaktorer för nedsatt njurfunktion.

Ett utgångs-EKG bör tas innan behandlingsstart. Hypokalemi och/eller hypomagnesemi måste korrigeras innan behandlingsstart och ska kontrolleras under behandling.

I den här filmen har vi försökt belysa sådant som vi tror kan vara till nytta vid insättandet av BOSULIF (bosutinib) för behandling. BOSULIF (bosutinib) kan interagera med andra läkemedel, till exempel läkemedel som påverkar CYP3A, antiarytmika och protonpumpshämmare. Detta bör beaktas vid behov av samtidig medicinering. En mer detaljerad beskrivning återfinns i produktresumen eller på fass.se.

Om du har frågor eller önskar diskutera något gällande behandling med BOSULIF (bosutinib). Hör gärna av dig till mig